Сам город Брест немцы заняли довольно легко. 34-я пехотная дивизия немцев нанесла поражение размещавшимся в Южном военном городке 22-й танковой дивизии, 204-му и 455-му корпусным артиллерийским полкам. Городок, битком набитый боевой техникой и личным составом, спавшим на 3—4-ярусных нарах, располагался на ровной местности в 2,5 километра от государственной границы и представлял собой идеальную мишень для германской артиллерии. От ее ударов и налетов авиации в первые минуты погибли и получили ранения большое количество красноармейцев и членов семей командного состава. Было уничтожено более половины танков, артиллерии, автомашин, автоцистерн и мастерских. Загорелись, а затем взорвались артиллерийский склад и склад горюче-смазочных материалов. Остатки 22-й танковой дивизии, прикрывшись контратакой 44-го танкового полка, вышли из Южного городка и под огнем противника беспорядочно переправились через реку Мухавец, стремясь как можно быстрее достичь района Жабинки.
Вот что говорилось в донесении заместителя командира по политической части 6-й стрелковой дивизии полкового комиссара М. Н. Бутина. «В районы сосредоточения по тревоге из-за беспрерывного артиллерийского обстрела, внезапно начатого врагом в 4.00 22.6.41 г., части дивизии компактно выведены быть не могли. Солдаты и офицеры прибывали поодиночке в полураздетом виде. Из сосредоточившихся можно было создать максимум до двух батальонов. Первые бои осуществлялись под руководством командиров полков товарищей Дородных (84 сп), Матвеева (333 сп), Ковтуненко (125 сп). Материальную часть артиллерии стрелковых полков вывести не удалось, так как все было уничтожено на месте. 131-й артиллерийский полк вывел 8 орудий 2-го дивизиона… Неприкосновенные запасы, находившиеся в складах, почти целиком остались в крепости…»
Командир дислоцировавшейся в Бресте и Брестской крепости 42-й стрелковой дивизии генерал-майор Иван Сидорович Лазаренко в июле 1942 года был приговорен к расстрелу, замененному десятью годами лагерей. В октябре 1942 года он был направлен на фронт и в дальнейшем восстановлен в генеральском звании. 26 июня 1944 года, командуя 369-й стрелковой дивизией, он был убит под Могилевом и посмертно удостоен звания Героя Советского Союза.
Командир 6-й стрелковой дивизии, также дислоцировавшейся в городе и крепости, полковник Михаил Антонович Попсуй-Шапко пропал без вести в начале августа 1941 года под Кричевом.
Почти полностью были уничтожены части и техника, собранные по приказу штаба округа на артиллерийском полигоне для проведения запланированных опытных учений.
Севернее и северо-восточнее Бреста собирались остатки войск, отступающих из крепости. Группы оставшихся в живых, ведя ружейный огонь, отходили к гарнизонному кладбищу и форту «Граф Берг». В форту под командованием сержанта Агапова красноармейцы держались до 18 часов, а потом отступили к деревне Тюхиничи.
Меньшие потери понесли части 28-го стрелкового корпуса, размещавшиеся в Северном городке. Отсюда удалось выйти в район деревни Тельмы 447-му корпусному артполку с 19 орудиями, двум дивизионам 17-го гаубичного полка и 18-му батальону связи.
С уходом 22-й танковой дивизии генерал-майора В. П. Пуганова Брест остался беззащитным. Попытки стрелковых частей собраться в районах сбора по тревоге, с тем чтобы потом выступить для занятия своих оборонительных позиций, оказались безуспешными. 22 июня к 7 часам утра части германских 45-й и 34-й пехотных дивизий заняли Брест. Вследствие неподготовленности советских войск к отражению атак противника и потери управления в первые же часы войны большая часть соединений 4-й армии потерпела серьезное поражение и к исходу дня была отброшена на 25–40 километров от государственной границы.
Довольно долго сопротивлялись гарнизоны дотов 62-го укрепленного района. Некоторые из них вели огонь до 28 июня. Располагавшиеся в районе Бреста, на направлении главного удара, ДОТы 1-й и 2-й рот 18-го отдельного пулеметного батальона майора Н. П. Бирюкова продержались сутки. Противник, точно зная расположение и сектора обстрела огневых точек, сразу применил против них тяжелую артиллерию и огнеметы.
Осаду Брестской крепости вела 45-я пехотная дивизия 12-го армейского корпуса 4-й немецкой армии при содействии артиллерии 31-й пехотной дивизии того же корпуса. 45-й дивизией командовал генерал-майор Фриц Шлипер. 2 июня в 4.15 по крепости был открыт артиллерийский огонь. В нем участвовала 2-я батарея 833-го тяжелого артдивизиона, имевшая 2 сверхтяжелые 600-мм мортиры «Карл». Она стреляла фугасными и бетонобойными снарядами весом 1,7 и 2,2 тонны. Снаряд самой крупнокалиберной в мире самоходной мортиры с расстояния 4,5 километра пробивал бетонную плиту толщиной до 3,5 метра или 450-миллиметровую броню.