Гутенберг сознательно окружал свою деятельность тайной. Дело было новое, и мастер проявлял осторожность, вероятно, опасаясь как неудачи, так и недоброжелательства окружающих. Известно, что Гутенберг заключил соглашение с неким Андреа Дритценом относительно использования какого-то своего секретного изобретения, но Дритцен умер, а с его наследниками Гутенберг не пожелал иметь дела: когда они предъявили свои права, он предпочел выплатить им денежную компенсацию, но не открыл секрета своего изобретения. Естественно предположить, что оно было связано с книгопечатанием. Некоторое время спустя завеса тайны приоткрылась и современники узнали, чем занимается Гутенберг: золотых дел мастер Ганс Дюне, выступая по какому-то делу свидетелем в суде, сообщил, что он работал у Гутенберга над тем, что «относится к печатанию».
С чего именно начинал свою типографскую деятельность Гутенберг — неизвестно. Скорее всего, он печатал небольшие брошюры, календари, листовки. Самое первое произведение, вышедшее из самой первой в Европе типографии, сохранившееся до наших дней — один листок из религиозной брошюры «Сивиллина книга» (в научной литературе он получил название «Фрагмент о Страшном суде») предположительно датируется 1445 годом.
Хотя, как мы уже видели, попытки книгопечатания предпринимались издавна, именно Гутенбергу принадлежит слава первого типографа. Он вывел искусство книгопечатания на принципиально новый уровень благодаря трем своим изобретениям. Во-первых, он начал отливать литеры из металла. Делалось это следующим образом: сначала из твердого металла изготавливался штамп (его называют «пунсон») с рельефным изображением буквенного знака в зеркальном изображении. Пунсон вдавливался в более мягкий металл (медь), получалось углубленное изображение знака — «матрица». В матрицу заливался расплавленный свинец, когда он застывал, получалась рельефная литера. Отлив достаточное количество литер, можно было приступать к набору из них текста. Искусный наборщик мог набрать до 2500 букв в час.
Во-вторых, Гутенберг изобрел типографскую краску. При печати с деревянных досок использовались краски на водной основе, но на металл они не ложились. Гутенберг создал рецепт новой краски — густой и жирной.
В-третьих, он сконструировал типографский станок, усовершенствовав и приспособив для новых целей пресс, использовавшийся в виноделии. Существует легенда, что когда Гутенберг впервые показал печатный станок одному из своих учеников, тот разочарованно воскликнул: «Да это же обычный пресс, которым давят виноград!» На что Гутенберг ответил: «Из-под этого пресса польется напиток, утоляющий самую высокую жажду человека — жажду знания!» В середине XIX века в подвале дома, где находилась типография Гутенберга, нашли остатки его станка. На поперечном брусе вырезаны инициалы мастера и дата — 1441 год.
Известный немецкий ученый Фриц Функе так определяет историческую роль Гутенберга: «С изобретением Гутенбергом способа отливки литер, наборной техники, печатной краски и печатного станка были созданы основы современного типографского процесса, который применяется во всем мире».
Вскоре Гутенберг вернулся в свой родной Майнц, где продолжал трудиться как печатник. Он печатал небольшие, пользующиеся широким спросом книжки, в частности, выпустил двадцать четыре издания латинской грамматики Элия Доната — самого распространенного в то время учебника, астрологический и медицинский календари. Эти издания выходили без указания даты и имени издателя.
Первой крупной работой Гутенберга стало грандиозное издание полной латинской Библии, к которому он приступил в начале 1450-х годов. Это книга большого формата, насчитывающая 1282 страницы. Гутенберг напечатал 150 экземпляров на бумаге и 35 — на пергамене. (До наших дней сохранилось 48 экземпляров, 12 из них — на пергамене.) Полная страница Библии Гутенберга включает в себя 42 строки, поэтому ученые называют это издание «42-строчным».
Работа над 42-строчной Библией сопровождалась большими трудностями. Гутенберг не имел никакого капитала, а типография требовала денег. Он занял 800 гульденов — очень большие деньги (хороший дом в городе стоил в то время от 80 до 100 гульденов) — у богатого майнцского бюргера Иоганна Фуста, на которые закупил материалы и оборудование, нанял рабочих. Работа над Библией продолжалась несколько лет. Два года спустя Фуст пожелал стать компаньоном по «книжному предприятию» и внес в дело свой пай — еще 800 гульденов. Вскоре заимодавец потребовал возвращения долга, причем попытался представить и вторые 800 гульденов данными заимообразно. Вместе с процентами набежала огромная сумма в 2020 гульденов. Компаньоны обратились в суд. Разбирательство длилось долго, суд признал часть требований Фуста неправомерными, но все же Гутенбергу пришлось отдать Фусту в счет долга значительную часть типографского оборудования и почти весь тираж отпечатанной Библии.