После взятия Казани Иван Грозный решил захватить Астрахань и таким образом обезопасить южные границы Казанского края. Главной же целью Москвы было обеспечение свободного судоходства по всей Волге.
Астраханское ханство стало независимым после смерти в 1481 г. золотоордынского хана Ахмата. Территория Астраханского ханства простиралась на западе до реки Кубань и нижнего течения Дона, на востоке доходила до реки Бузан, гранича с Ногайской Ордой, на юге — до реки Терек, а на севере не достигала немного широты Переволоки — самого узкого места между Волгой и Доном.
Астраханское ханство было самым маленьким государством из тех, на которые распалась Золотая Орда. В нем было много бесплодных солончаковых степей. Его население, сосредоточенное в основном в дельте Волги, составляло примерно 15–20 тысяч человек.
В 1533 г. Москва и Астрахань заключили договор о военном союзе и покровительстве волжской торговли. Но, как уже говорилось, ситуация резко изменилась после падения Казани.
В октябре 1553 г. к Ивану Грозному прибыли послы от ногайцев, от мурзы Измаила и других мурз с челобитьем, «чтобы царь пожаловал их, оборонил от астраханского хана Ямгурчея, послал бы рать свою на него… а Измаил и другие мурзы будут исполнять государеву волю».
Весной 1554 г., как сошел лед, 30-тысячное русское войско под начальством князя Юрия Ивановича Пронского-Шемякина поплыли по Волге под Астрахань. Туда же отправились вятские служилые люди под начальством князя Александра Вяземского.
У Черного острова, вблизи нынешнего Волгограда, князь Вяземский встретился с головным отрядом астраханцев. Татары были быстро разбиты. Пленные показали, что основные силы Ямгурчея стоят в пяти верстах ниже Астрахани. Князь Пронский на судах быстро двинулся на Астрахань, а Вяземскому приказал атаковать войско Ямгурчея. Но татары не стали оборонять город и бежали. Пронский вступил в пустой город, Вяземский также не нашел никого в татарском стане. Сам Ямгурчей ускакал с небольшим отрядом в Азов. Своих жен и детей хан отправил на судах вниз к Каспию. Однако русские гребные суда перехватили царский караван и захватили многочисленное ханское семейство.
В своем обозе русские воеводы привезли татарам и нового хана Дербыш-Алея. Ранее Дербыш-Алей самостоятельно правил Астраханью, но затем был свергнут и бежал на Русь, где несколько лет безбедно прожил в Звенигороде.
Воеводы наловили по окрестностям прятавшихся там астраханцев около трех тысяч (считались только мужчины), привели их в Астрахань и велели быть подданными Дербыш-Алея. Всем окрестным татарам под страхом смерти было приказано выдать русских рабов. Так было освобождено несколько тысяч русских людей.
Князь Пронский обязал нового хана давать московскому государю каждый год по 40 тысяч алтын да по 3 тысячи рыб; рыболовам русским царским ловить рыбу в Волге от Казани до Астрахани и до самого моря «безданно и безъявочно, астраханским же рыболовам ловить с ними вместе безобидно». Если умрет царь Дербыш-Алей, то астраханцы не должны тогда искать себе другого царя, а должны бить челом государю и его детям. Кого им государь на Астрахань пожалует, тот и будет им люб. По утверждении этих условий шертной грамотой воеводы отправились в Москву. Всех астраханских пленников отпустили, взяли с собой только цариц с детьми и освобожденных русских невольников.
Занятие русскими Астрахани происходило на фоне междоусобиц в соседних ногайских ордах, где мурза Измаил воевал со своим братом Юсуфом и племянниками. Вскоре Измаил убил брата Юсуфа и начал подкапываться под астраханского хана Дербыша. Измаил отправил несколько посланий Ивану IV, где просил его ввести непосредственное царское правление в Астрахани и убрать оттуда нелюбимого Дербыша.
Доносы Измаила вскоре подтвердились: весной 1556 г. Дербыш соединился с отрядом крымских татар и выбил небольшой русский отряд Мансурова из Астрахани. Мансуров отступил к Переволоке. Из 500 человек у него осталось 308. Иван IV срочно послал по Волге Мансурову 50 казаков, и 500 конных казаков пришло с Дона под командой Ляпуна Филимоновича. Казаки Ляпуна двинулись к Астрахани, Дербыш и компания бежали в Азов к туркам, а русские во второй раз мирно вошли в Астрахань.
Ногайцы после очередной усобицы помирились без участия русских. Сыновья Юсуфа помирились с дядей Измаилом, убийцей их отца, и заявили о принятии русского подданства. Так устье Волги окончательно закрепилось за Московским государством.